徐文秀，李海志，吴文星

肺血栓栓塞症为肺栓塞的最常见类型，通常临床所说的肺栓塞即指肺血栓栓塞症，肺栓塞具有高发病率及高病死率的特点[1]。急性肺栓塞或深静脉血栓(DVT)经过一段时间治疗后，在原先无血栓的深静脉或肺动脉检测到新的血栓或发现血栓在原有基础上有所延展，则为复发。患者经治疗好转后仍存在一定的复发率，且复发性肺栓塞中4.0%～11.5%是致命性的[2]。因此，肺栓塞复发的预防十分重要，尤其是临床工作中对初诊肺栓塞患者即进行复发危险分层、规范的个体化抗凝治疗对其预后及治疗有着重要意义。本文就临床药师参与1例肺栓塞复发患者的抗凝治疗方案进行报道及分析，以期为临床减少肺栓塞患者复发提供依据。现报道如下。

患者，女，21岁，因胸闷2周于2020年7月8日入院，患者2周前于上3楼、行走2 min后出现胸闷、心悸、喘息，伴乏力、干咳不适，无胸痛、呼吸困难，无黑曚、晕厥，无咳嗽、咯血等，体质指数20.1 kg/m2，外院诊断房间隔缺损可能(可疑卵圆孔未闭)，重度肺动脉高压(约105 mmHg)。入院后查D-二聚体升高2.44 μg/ml；
双下肢静脉超声：双下肢静脉血流通畅，未见明显血栓形成；
肺动脉增强CT：双肺多发肺栓塞，主要累及段分支血管。肺栓塞诊断明确，予依诺肝素钠注射液0.4 ml皮下注射每12小时1次抗凝治疗2 d后转利伐沙班片15 mg口服每天2次，服用满3周后调整为20 mg每天1次维持，治疗3个月后复查。2020年10月18日患者第2次入院复查D-二聚体0.01 μg/ml，10月21日肺动脉增强CT示未见明确肺栓塞征象，10月23日行“右心导管检查+肺动脉造影+急性肺血管扩张试验”术后次日突发急性肺栓塞，出现意识丧失，经抢救意识恢复，生命体征平稳，复查D-二聚体3.45 μg/ml，肺动脉CTA示：双肺多发肺栓塞，较2020年10月11日加重，继发肺动脉高压改变。双下肢动静脉超声：右侧大隐静脉大腿段明显曲张并血栓形成，停用利伐沙班改为肝素钠抗凝治疗病情稳定后改为低分子肝素钠+华法林桥接抗凝治疗后转为华法林口服抗凝，调整剂量使INR在2～3，出院后继续监测。2021年3月2日复查D-二聚体0.90 μg/ml，肺动脉增强CT示：肺动脉增强扫描段及以上未见肺栓塞征象，较10月24日基本吸收。下肢动静脉超声示：右大腿上段后内侧皮下静脉曲张并血栓形成。继续华法林口服抗凝，注意复查。患者住院期间的主要治疗药物见表1。

抗凝过程中患者肺栓塞复发的原因多为患者内在因素，如合并恶性肿瘤、抗磷脂综合征、遗传性易栓症等，另外可能为治疗相关的因素，如抗凝药物剂量不足、未遵循医嘱用药、擅自减量或停药、同时口服影响抗凝药物效果的其他药物等。

表1 患者住院期间的主要治疗药物

2.1 患者病理生理因素复发 多数情况下肺栓塞继发于DVT，约70%的肺栓塞患者可在下肢发现DVT[3]，该患者第1次入院双下肢无血栓，经治疗第2次入院右侧大隐静脉大腿段明显曲张并血栓形成且突发肺栓塞。任何可导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素均为血栓复发的危险因素。对该患者可能病理生理因素分析：(1)遗传性易栓症是由于患者机体内存在某种基因缺陷导致与其相应的蛋白含量减少或异常所致，中国人的易感因素主要以蛋白C的缺乏和蛋白S的缺乏为主[4]。经查患者蛋白S 93.8%，蛋白C 112%，均在正常范围，可排除患者遗传性易栓症可能，排除由于遗传性或获得性缺陷导致血栓反复形成。(2)患者突发肺栓塞时间为行“右心导管检查+肺动脉造影+急性肺血管扩张试验”术后次日，不排外因手术穿刺后压迫下肢止血导致血栓脱落，应予减少局部压迫刺激。(3)通常出现不能解释的复发性血栓时，应评估患者是否存在潜在的疾病[5-6]。活动性肿瘤、抗磷脂综合征是患者多发血栓的危险因素，经检查和询问病史患者无以上疾病，应予排除。(4)患者诊断房间隔缺损(可疑卵圆孔未闭)、肺动脉高压，可能并发反常性栓塞。

2.2 抗凝药物因素 治疗相关因素也可能导致肺栓塞复发，如抗凝药物剂量不足、未遵循医嘱用药、擅自减量或停药、同时口服影响抗凝药物效果的其他药物等。评价治疗过程中患者胃肠外抗凝及口服抗凝治疗规范，胃肠外初始抗凝(低分子肝素钠注射液)治疗启动后，根据临床情况及时转换为口服抗凝药物利伐沙班，均按照指南推荐标准剂量及严格按照桥接方式给药。后因患者口服抗凝药物利伐沙班后血栓复发，进而根据指南推荐选择暂时转换为肝素钠注射液和低分子肝素钠注射液，同时积极寻找复发的可能原因并进行干预[7-8]。最后转为华法林口服抗凝INR较稳定后出院。临床药师再次询问患者用药史及服药依从性，患者服药依从性好、未合并使用其他可能有相互作用的药物，因此排除利伐沙班获得性抵抗。总结可能原因如下：(1)患者对利伐沙班反应效果差。有研究结果显示，新型口服抗凝剂利伐沙班以注射低分子量肝素(LMWH)的标准治疗肺栓塞，与华法林的疗效相当，且利伐沙班可使严重出血减半[9]。且利伐沙班使用方便、起效快、无需特殊监测、并且降低大出血风险的优势，因此患者第1次入院时选用利伐沙班抗凝治疗肺栓塞。但患者利伐沙班规律服用3个月后入院，下肢血栓有进展且住院期间突发肺栓塞，换用华法林治疗后复查肺部血栓吸收。因此不排外患者因个体差异导致对利伐沙班反应效果差，医师及药师建议将利伐沙班更换为华法林治疗并观察。(2)利伐沙班未与食物同服。经询问患者服用利伐沙班期间未与食物同服，根据利伐沙班药品说明书提示空腹条件下服用20 mg后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66%。利伐沙班20 mg与食物同服后，与空腹服药相比，平均AUC提高39%，Cmax升高76%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度，利伐沙班15 mg、20 mg应与食物同服。因此该患者利伐沙班前3周15 mg每天2次，3周后20 mg每天1次未与食物同服可能导致生物利用度降低，达不到最佳治疗效果。

综上原因分析，医师及药师建议将利伐沙班更换为华法林治疗并观察。一般肺栓塞抗凝治疗标准疗程为至少3个月[5]。该患者在抗凝治疗3个月后肺栓塞有复发，存在残余血栓，复发风险进一步增加，延展期抗凝对预防肺栓塞复发具有重要意义[10]。患者第3次入院时仍有下肢血栓，考虑之前有过复发，应继续延展期抗凝3个月后重新评估抗凝治疗的风险获益比，制定抗凝方案。

肺栓塞复发在临床上并不罕见，患者病理生理因素、抗凝药物因素等均可能引起患者肺栓塞复发，发现患者复发原因并进行规范化、个体化抗凝治疗对后续治疗有重要意义。新型口服抗凝药利伐沙班目前缺少评估疗效指标，查阅文献国内仍无有关利伐沙班抵抗的研究和报道。本例肺栓塞患者在临床医师与药师的共同参与下加强患者内在可干预因素，降低复发风险。因不排除患者对利伐沙班抵抗，在治疗药物选择中及时转换华法林治疗，给出最适合患者的方案，且初步取得疗效。同时医师及药师给予了患者延展期抗凝治疗以预防肺栓塞复发。临床药师对患者实施了全面的药学监护，为保障患者用药安全和有效发挥了积极作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

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